Рубрика: Гликозиды сердечные

Гликозиды сердечные — группа лекарственных средств лечения больных с сердечно-сосудистой недостаточностью.
Сердечные гликозиды состоят из сахара и аглюкона — стероидного кольца, соединенного с лактоном. На сердце воздействует бессахаристая часть (аглюкон, генин). Характером же сахаристой части определяются активность, растворимость, абсорбция и распределение гликозида.
Механизм действия различных гликозидов в общем одинаков, хотя отдельные стороны действия их имеют свои особенности. Фармакодинамика сердечных гликозидов включает воздействие их на:
1) сократительные белки; 2) обмен электролитов в мышце сердца;3) фосфорный обмен и обмен макроэргических соединений; 4) обмен кислорода и, следовательно, процессы аэробного гликолиза; 5) вегетативную нервную систему; 6) центральную нервную систему.
Действие сердечных гликозидов на миокард связано с их ценным свойством увеличивать силу и скорость сердечных сокращений без значительного потребления кислорода миокардом. Под влиянием препаратов сердце может выполнять ту же работу с меньшей затратой энергии (с меньшим потреблением кислорода) или большую работу с почти не изменившимся расходом энергии. Иными словами, сердечные гликозиды увеличивают коэффициент полезного действия сердечной мышцы.
Механизм улучшения сократительной функции миокарда под влиянием сердечных гликозидов (положительное инотропное действие) может заключаться:
1) в первичном благоприятном их влиянии на образование и использование энергии миокардом; 2) в изменении внутриклеточной концентрации ионов, при котором вторично улучшается сократительная функция сердца; 3) в прямом воздействии на сократительные белки миокарда.
Данные экспериментальных исследований свидетельствуют как в пользу, так и против каждой из этих концепций механизма положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов.
По данным исследований последних лет, сердечные гликозиды оказывают свое действие, блокируя сульфгидрильные группы калий-натриевой АТФ-азы, изменяя состояние ионного обмена в клетке. При этом возрастает сниженное при сердечной недостаточности внутриклеточное содержание калия, нормализуется распределение натрия между клеткой и внеклеточным пространством, что способствует увеличению сократительной функции мышечной клетки. Имеются сведения о воздействии этих препаратов на систему кальциевой регуляции сокращения: они увеличивают вход кальция к сократительным белкам и усиливают сокращение. Введение сердечных гликозидов вызывает повышение активности в миокарде ряда дыхательных ферментов, что усиливает продукцию энергии и улучшает утилизацию кислорода. При этом ускорение полимеризации актина ведет к ускорению сокращения миозина.
На примере действия целанида (изоланида) и других сердечных гликозидов в условиях экспериментальной подострой сердечной недостаточности гемодинамического типа показано, что сердечные гликозиды способствуют увеличению содержания в мышце сердца ДНК и РНК и улучшению процессов окислительного фосфорилирования, т. е. аэробного гликолиза. Особо следует отметить тот факт, что положительное действие сердечных гликозидов на мышцу сердца проявляется только в условиях дилатации миокарда и при условии сохранения достаточных энергетических возможностей сердца, адекватных применяемым дозам препаратов этой группы.
Все же прочно установившееся мнение о том, что гликозиды действуют лишь на пораженное сердце, в настоящее время поколеблено: ясно выраженное положительное инотропное (улучшающее сократительную способность миокарда) и отрицательное хронотропное (замедляющее ритм сердечных сокращений) действие сердечных гликозидов можно наблюдать также у лиц со здоровым сердцем.
Как показали многочисленные исследования, введение сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью приводит к увеличению ударного и минутного объемов сердца. Уменьшаются размеры «недостаточного» сердца, что связано со снижением давления в его полостях в конце диастолы и уменьшением венозного притока к сердцу. Увеличиваются скорость и полнота систолы независимо от исходной диастолической длины миокардиальных волокон, что, несомненно, является главным следствием положительного инотропного действия сердечных гликозидов.
И результате усиления отрицательного дромотропного (угнетающего проводимость) влияния блуждающего нерва под действием гордечных гликозидов укорачивается абсолютный и удлиняется относительный рефрактерный период. В терапевтических дозах препараты угнетают синусовый автоматизм. Брадикардический эффект связан кик с прямым, так и с экстракардиальным вагусным влиянием сердечных гликозидов на автоматизм синусового узла. В небольших дозах сердечные гликозиды снижают, а в токсических — повышают автоматизм предсердий. В терапевтических дозах сердечные гликозиды вызывают замедление предсердно-желудочковой проводимости, которое достигает степени предсердно-желудочковой блокады при увеличении дозы вводимого препарата. Токсические дозы повышают автоматизм предсердно-желудочкового узла, что может привести к узловым экстрасистолам, узловым формам тахикардий и т. д. Наконец, наиболее ранние прямые проявления действия сердечных гликозидов на миокард желудочков — уменьшение возбудимости (автоматизма), уменьшение абсолютного и увеличение относительного рефрактерного периода. Увеличение доз сердечных гликозидов повышает автоматизм миокарда, что в сочетании с уменьшением проводимости в волокнах Пуркинье обусловливает появление «возвратных» экстрасистол, желудочковой тахикардии и мерцания желудочков.
Говоря о влиянии сердечных гликозидов на биоэлектрическую функцию «недостаточного» сердца, следует отметить, что угнетение синусового автоматизма в большинстве случаев является положительным, так как при замедленном ритме работа сердца становится экономней. Однако урежение пульса у больных с сердечной недостаточностью является чаще вторичным по отношению к положительному эффекту сердечных гликозидов и появляется одновременно с другими клиническими симптомами улучшения кровообращения. Благоприятно также увеличение минутного объема сердца и снижение давления в полых венах. Угнетение предсердно-желудочковой проводимости может быть полезно больным мерцательной аритмией. Повышение возбудимости и появленио очагов гетеротропного автоматизма (положительное батмотропное действие) под влиянием сердечных гликозидов в большинстве случаев сказывается на сердце отрицательно, так как приводит к появлению различных эктопических аритмий. Очаги воспаления, ишемии, дистрофии, дегенерации, не обнаруживавшиеся ранее, под влиянием препаратов этой группы могут проявляться экстрасистолами.Среди внесердечных эффектов сердечных гликозидов следует отметить диуретическое действие, которое в наибольшей мере связано с общим улучшением гемодинамики и кровообращения в почках й лишь отчасти — с угнетением канальцевой реабсорбции. Сложившееся в свое время представление о том, что сердечные гликозиды ухудшают коронарное кровообращение, специально проведенные исследования последних лет не подтверждают.
Сердечные гликозиды у больных как с левожелудочковой, так и с правожелудочковой сердечной недостаточностью Вызывают снижение периферического легочного сопротивления, несмотря на прямое сосудосуживающее воздействие на легочную артерию. У больных с декомпенсацией и портальным застоем они при одновременном увеличении минутного объема приводят к сужению сосудов органов брюшной полости и расширению периферических сосудов. На артериальное давление сердечные гликозиды прямого влияния не оказывают: оно изменяется в соответствии с характером центральной гемодинамики. Менее закономерна связь между величиной периферического венозного давления и кардиотоническим эффектом препаратов, ЧТо, по видимому, обусловлено местным их действием на периферические пены, в результате которого снижается венозное давление.
Показания к назначению сердечных гликозидов: сердечная недостаточность, наджелудочковые тахикардия и тахиаритмия, профилактика сердечной недостаточности.
Не касаясь лечения сердечными гликозидами нарушений ритма сердца (см. «Антиаритмические средства»), следует иметь в виду, что при любой сердечной недостаточности независимо от ее происхождения показано назначение сердечных гликозидов. В каждом случае лечение этой группой препаратов должно проводиться с учетом этиологии и патогенеза самого заболевания, которое привело к развитию сердечной недостаточности, и обязательно на фоне этиологического и патогенетического комплексного лечения (лечение миокардитов, ревматизма, коллагенозов, инфаркта миокарда, атеросклероза и т. д.).
Успех гликозидной терапии зависит прежде всего от знания врачом фармакологических свойств препарата, рациональной дозировки его в зависимости от остроты и тяжести сердечной недостаточности, от индивидуальных особенностей клинической картины заболевания, а также учета факторов, изменяющих чувствительность и реактивность миокарда к сердечным гликозидам.
При длительной интоксикации сердечные гликозиды противопоказаны. При так называемых относительных противопоказаниях в действительности речь идет либо о повышенной чувствительности к токсическому воздействию препаратов этой группы, либо об отсутствии показаний к их назначению, либо об осторожном применении отдельных препаратов при определенном виде сердечной патологии. Так, например, замедление предсердно-желудочковой проводимости при синусовом ритме не является безусловным противопоказанием к назначению сердечных гликозидов больным с недостаточностью кровообращения, но требует известной осторожности и тщательного клинического и ЭКГ-контроля, особенно при предсердно-желудочковой блокаде II степени. По мнению Б. Е. Вотчала и М. Е. Слуцкого (1973), при полной поперечной (предсердно-желудочковой) блокаде не приходится опасаться дальнейшего ухудшения проводимости: «полнее» она не станет. В ряде случаев при этом число желудочковых сокращений может возрасти за счет повышения автоматизма предсердно-желудочковых соединений или пучка Гиса.
Ниже приведены препараты различных групп сердечных гликозидов. Для успеха лечения, как указывает Б. Е. Вотчал (1965, 1973), врачам достаточно иметь в своем арсенале небольшое количество гликозидов (по одному-два препарата каждой группы).
Препараты наперстянки пурпуровой. В эту группу входят наперстянка, дигитоксин и кордигит.(см. Список препаратов группы Гликозиды сердечные).
Препараты наперстянки шерстистой. В шерстистой наперстянке гликозиды связаны не только с молекулой глюкозы, но и с анетиловым радикалом, придающим им новые свойства. Ацетилированные гликозиды быстро действуют и значительно меньше кумулируются. В медицинской практике применяют отдельные гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид, ацетилдигитоксин) и препараты, содержащие сумму гликозидов (абицин, лантозид, диланизид).(см. Список препаратов группы Гликозиды сердечные).
Препараты горицвета. Применяют траву, из которой готовят препараты. Действующие начала горицвета — гликозиды, основные из них — цимарин и адонитоксин. По характеру действия они близки к гликозидам наперстянки, однако оказывают менее выраженное систологическое и диастологическое действие, меньше влияют на тонус блуждающего нерва. Значительно менее стойки в организме и оказывают менее продолжительное действие. Практически не обладают кумулятивными свойствами. Препараты горицвета дают седативный и мочегонный эффект. При приеме внутрь действие препаратов начинается через несколько часов и прекращается в течение суток. Рекомендуются для продолжительного лечёния в амбулаторных условиях.
Применяются два препарата — настой из травы горицвета (адониса) и адонизид.
Препараты олеандра. Практическое значение имеет один препарат этой группы — нериолин.
Препараты строфанта и гликозиды строфантиноподобного действия. В зависимости от растения, из семян которого получают строфантин (Strophanthus КоmЬe, или Strophanthus gratus), различают строфантин К и строфантин G. Дпугие припараты этой групы: Настойка строфанта, Конваллятоксин, Коргликон, Эризимин,Эризимозид, Корезид, Цимарин, Олиторизид, Корхоризид, Гомфотин, Корельборин. Из растений, произрастающих в СССР,— кендыря проломниколистиого, кендыря коноплевого, горицвета золотистого и горицвета весеннего — выделен К-строфантин-ß По свойствам и терапевтическому действию отечественный строфантин не отличается от строфантина-К, получаемого из импортного сырья.
Строфантин — одно из самых лучших средств, применяемых в наиболее тяжелых и острых случаях сердечной недостаточности и нередко спасающих от смерти больных с сердечной астмой или отеком легких. 
Сопоставление различных сторон действия отечественных препаратов К-строфантина-β и строфантиноподобных лекарственных средств (цимарина, эризимина, эризимозида, корхоризида и олиторизида) позволяет по ряду признаков расположить их в порядке убывающей эффективности. По быстроте наступления действия: К-строфантин-β, цимарин, олиторизид, корхоризид, эризимин и эризимозид; по диастолическому эффекту, т. е. урежению тахикардии: корхоризид, эризимин, олиторизид, К-строфантин-β, цимарин и эри-зимозид; по общей терапевтической эффективности и кардиотоническому действию: корхоризид, олиторизид, К-строфантин-β, цимарин, эризимин и эризимознд.
Тактика дозирования. Как уже отмечалось, в механизме устранения сердечной недостаточности принципиальных различий между отдельными сердечными гликозидами не существует. Имеются определенные особенности, которые связаны с быстротой наступления и продолжительностью действия препарата, способностью его связываться с белками крови, неодинаковой всасываемостью из желудка и кишок и др.
Очень важным свойством сердечных гликозидов является кумуляция, неодинаково выраженная у разных препаратов, Кумуляция связана с особенностями метаболизма гликозидов в условиях всего организма. Ее нельзя объяснить их избирательным накоплением в миокарде. Продолжительность действия различных гликозидов обусловлена длительностью циркуляции их в крови, что, в свою очередь, зависит от скорости превращения и выведения препаратов из организма. Это видно на примере дигитоксина. Дигитоксин, прочно фиксируясь в печени, превращается в дигоксин и другие кардиоактивные вещества. Дигнтоксин в основном выделяется из организма через почки. Однако процесс этот очень медленный, так как в крови дигитоксин вступает в прочные химические связи с сывороточными альбуминами, которые не фильтруются почками. Выделившийся же с желчью дигитоксин почти полностью всасывается обратно в кровь в кишках. Этим и объясняется его длительная циркуляция в крови.
Сердечные же гликозиды типа строфантина быстро и в большом количестве выделяются с калом и мочой в неизмененном виде, так как практически они не способны связываться с сывороточными альбуминами. Свободные же гликозиды хорошо фильтруются через почки.
Кроме кумуляции сердечные гликозиды отличаются между собой по силе инотропного и брадикардического действия. Их положительный инотропный эффект обратно пропорционален брадикардическому действию, кумулирующим свойствам и всасываемости из желудка и кишок. Основные представители сердечных гликозидов в порядке убывающей эффективности располагаются по брадикардическому действию в такой последовательности: дигитоксин, ацетилдигитоксин, дигоксин, целанид, строфантин; по кумулятивным свойствам: дигитоксин, ацетилдигитоксин, дигоксин, целанид, строфантин; по всасываемости: дигитоксин, ацетилдигитоксин, дигоксин, целанид, строфантин.
Необходимым условием правильного проведения каждого вида лекарственной терапии, в том числе и терапии сердечными гликозидами, с точки зрения клинической фармакологии является определение величины терапевтической концентрации препарата в крови больного с целью корригирования. В настоящее время все шире внедряются радионуклидные методы определения концентрации сердечных гликозидов в крови, что дает возможность проводить лечеиие активно, адекватно, избежать передозировки препарата и возможной интоксикации. Однако в клинике это не всегда еще доступно, в связи с чем большое значение имеет определение терапевтической дозы по клиническим данным и ее корригирование с учетом всасываемости препарата и его элиминации.
В связи с этим введено понятие средней полной дозы действия (полной терапевтической дозы), под которой понимают такое количество сердечного гликозида, которое дает максимальный терапевтический эффект у большинства больных с недостаточностью кровообращения без проявления токсических симптомов. В первый период лечения сердечными гликозидами (период насыщения) необходимо достичь в течение более или менее длительного времени (в зависимости от состояния больного) полной терапевтической дозы. В дальнейшем, во второй период лечения (период поддерживающей терапии), назначают такую дозу препарата (поддерживающую дозу), которая закрепляет и стабилизирует на достигнутом уровне полученный терапевтический эффект.
При внутривенном введении средняя полная доза для всех сердечных гликозидов одинакова: для гликозидов наперстянки — около 0,002 г (2мг), для гликозидов строфантиноподобного действия — 0,0006—0,0007 г (0,6—0,7 мг). При назначении сердечных гликозидов внутрь, учитывая неодинаковую всасываемость различных препаратов, средняя полная доза действия будет различна: она тем меньше, чем лучше всасывается гликозид. Для препаратов, которые полностью всасываются (дигитоксин), она будет такой же, как при внутривенном введении (0,002 г, или 2 мг); для препаратов, всасываемость которых составляет 50 %,— в 2 раза большей, 30 % — в 3 раза большей и т. д.
Терапевтические особенности отдельных гликозидов связаны также с различиями в быстроте лечебного эффекта, что, в свою очередь, зависит от их большей или меньшей способности связываться с белками крови. В связанном состоянии сердечные гликозиды неактивны, хотя комплекс гликозид — белок составляет депо, из которого при разрушении гликозид вновь поступает в кровь и оказывает действие. Таким образом, необходимо знать начальный и максимальный эффект препарата, длительность его возможного действия в организме. Длительность действия и степень кумуляции различных препаратов приведены в табл. 7.

Таблица 7. Длительность и отепень кумуляции различных сердечных гликозидов

Установлено, что суточная потеря препарата пропорциональна разрушению и выведению (элиминации) его из организма. В сутки элиминируется строго постоянное в процентном отношении количество препарата, которое обозначается как коэффициент элиминации. Чем меньше коэффициент элиминации, тем больше коэффициент остаточного действия. От этого зависит и поддерживающая доза препарата.
В табл. 8 приведены количественные параметры основных сердечных гликозидов по Б. Е. Вотчалу с соавторами (1973, 1974).
Коэффициентом суточной элиминации, или коэффициентом остаточного действия (их сумма всегда равна 100%), можно заменить расплывчатое понятие кумуляции. Более того, каждый из этих коэффициентов является количественной мерой кумуляции. К примеру, если после достижения оптимального терапевтического эффекта поддерживающая доза строфантина будет превышать 40 % полной дозы действия препарата, целанида и дигоксина—20%, ацетилдигитоксина—10%. дигитоксина — 7%, могут появиться симптомы интоксикации.
Таблица 8- Количественные параметры основных сердечных гликозидов

В начальный период применения сердечных гликозидов необходимо определить индивидуально для больного темп дигитализации: быстрый (в течение суток), средний (3—4 дня) или медленный (более 5 дней). В табл. 9 приведена ориентировочная схема применения основных сердечных гликозидов при различных темпах дигитализации.
Таблица 9. Ориентировочная схема применения основных сердечных гликозидов при различных темпах дигитализации

Чем быстрее возникла и чем тяжелее сердечная недостаточность, тем больше необходимость в быстром насыщении организма больного сердечными гликозидами. В то же время чем быстрее темп дигитализации, тем больше вероятность возникновения токсических осложнений, т. е. наиболее опасен быстрый темп дигитализации. Прежде чем на него решиться, необходимо в каждом случае взвесить все обстоятельства. Чем выше темп дигитализации, тем чаще и тщательнее должен быть клинический и ЭКГ-контроль. В связи с этим при быстром, а также при среднем темпе дигитализации больного следует поместить в палату интенсивной терапии под постоянное круглосуточное наблюдение с подключением монитора.
Во второй период лечения сердечными гликозидами необходимо поддержание эффективной концентрации препарата. Средняя поддерживающая доза рассчитывается по коэффициенту элиминации и средней полной дозе гликозида. Например, для дигоксина полная доза действия при даче внутрь в среднем составляет 3 мг, а коэффициент элиминации — 20%. Средняя поддерживающая доза будет равна:
(3мг * 20%) / 100% = 0,6мг
Получив оптимальный терапевтический эффект, нетрудно для каждого больного рассчитать индивидуальную дозу полного действия, а затем поддерживающую дозу. Для упрощения математического расчета индивидуальных доз и более частого контроля за вводимым препаратом имеются электронно-вычислительные компьютерные установки, которые производят операции очень быстро и одновременно для многих больных.
В случае перехода от одних препаратов наперстянки к другим особых затруднений обычно не возникает, хотя следует иметь в виду возможное различие во всасываемости препарата и его элиминации. Зная среднюю полную и поддерживающие дозы каждого препарата, а также индивидуальные дозы, легко произвести расчет. При несоблюдении этого правила замена одного препарата другим может оказаться неэффективной из-за недостаточной дозировки. Б. Е. Вотчал и М. Е. Слуцкий (1973) при замене строфантина порошком из листьев наперстянки рекомендуют в первые 2 дня после отмены строфантина назначать наперстянку по 0,45 г в сутки, на 3—4-й день—по 0,3 г, иа 5-й день — по 0,2 г, а с 6-го дня переходить на поддерживающую дозу препарата — 0,15 г.
Если необходимо вместо препаратов группы дигиталиса назначить строфантин, например при появлении признаков острой сердечной недостаточности, нарастания нарушения кровообращения, рекомендуется сделать перерыв от 3 до 7 дней в зависимости от применяемого препарата. Зная коэффициент элиминации каждого препарата группы дигиталиса, можно точно рассчитать сроки введения строфантина и дозу. Так, при снижении дигитализации до 80 % полной дозы действия больному можно ввести 0,125 мг (1/4 ампулы) строфантина, так как эта доза составляет около 20 % его средней полной дозы действия. Такая доза строфантина может быть введена после отмены дигитоксина на 4-й день, после отмены наперстянки — на 2-й день и после отмены лантозида — на следующий день. Доза строфантина 0,25 мг, т. е. 40 % его полной дозы действия, может быть введена при уменьшении уровня дигитализации до 60 %, т. е. для приведенных выше препаратов соответственно после отмены на 7-й, 4-й и 2-й день.
При остром нарушении кровообращения вследствие недостаточной дигитализации (меньше 75 % полной дозы действия) опасность передозировки невелика, поэтому практически строфантин или лучше коргликон (внутривенно капельно или внутримышечно дробными дозами) в этих случаях можно вводить без всякого перерыва в лечении. При этом необходим тщательный контроль, наиболее надежно осуществляемый в палатах интенсивного наблюдения и лечения, особенно если учесть нередко возникающую необходимость повышения доз сильно действующих препаратов сердечных гликозидов.
При необходимости замены одного препарата другим большое практическое значение имеет выявление соотношения между величинами оптимальных поддерживающих терапевтических доз различных сердечных гликозидов. Сравнительные исследования, проведенные у одних и тех же больных, позволили установить, например, что адекватным по лечебному эффекту соотношением оптимальных терапевтических доз коргликона и строфантина является 3:1, олиторизнда и строфантина — 2:1, бета-метилдигоксина и дигоксина (при назначении их внутрь) — 1:1,6, а эквивалентных поддерживающих доз —соответственно 2:1; 1,75:1 и 1:1,48.
Клинические показатели уровня дигитализации. Уточнение степени насыщения сердечными гликозидами без данных об их концентрации в крови является очень важной клинической проблемой. Клинические показатели терапевтического уровня дигитализации могут быть сведены к следующим основным признакам: 1) смена тахикардии нормальным числом сердечных сокращений; 2) уменьшение клинических признаков недостаточности кровообращения (одышки, цианоза, отеков); 3) переход тахисистолической формы мерцательной аритмии в брадисистолическую (при 100 % уровне дигитализации физическая нагрузка или инъекция атропина не вызывает значительного учащения желудочковых сокращений).
Интоксикация сердечными гликозидами. Симптомы интоксикации сердечными гликозидами не связаны с применением с лечебной целью определенного гликозида. Разные гликозиды могут обусловить появление одинаковых признаков отравления, и, наоборот, повторная интоксикация одним и тем же гликозидом может по-разному проявиться у одного и того же больного. Поэтому термины «интоксикация сердечными гликозидами» и «дигиталисная интоксикация» равнозначны.
Установлено, что у 1 из 5 больных, получающих сердечные гликозиды, имеет место той или иной степени интоксикация дигиталисом. Развитию интоксикации способствует малый интервал между лечебными и токсическими дозами: терапевтическая доза составляет приблизительно 60 % токсической. Симптомы передозировки наблюдаются у 8—22 % взрослых, леченных сердечными гликозидами, а при остром инфаркте миокарда — у 32 %. В последние годы участились случаи дигиталисной интоксикации, что связывают с появлением высокоактивных очищенных сердечных гликозидов, мочегонных средств, более широким применением дигиталисных препаратов, особенно в пожилом возрасте, улучшением ЭКГ-диагностики. Основное значение все же имеет снижение порога чувствительности к препаратам наперстянки. Причиной этого является выраженное повреждение миокарда патологическим процессом (воспаление, некроз, склероз), а также дефицит калия как проявление постдиуретического синдрома (обильный диурез и калийурез после применения мощных мочегонных средств), широкого использования глюкокортикоидных гормонов и инсулина с глюкозой. При этом имеет значение уменьшение уровня калия не в крови, а в сердечной мышце, что наблюдается при миокардитах, инфаркте миокарда, повторных легочных тромбоэмболиях и других заболеваниях. С гипокалиемией связывают появление постдефибрилляционных аритмий у больных, получавших перед электроимпульсным лечением сердечные гликозиды («утечка» внутриклеточного калия во внеклеточную среду через клеточные мембраны, поврежденные электрическим током). Причиной снижения толерантности к сердечным гликозидам могут быть также гиперкальциемия и гипомагниемия, поражение почек и печени, приводящее к замедленной элиминации препарата и его накоплению в организме, гипоксемия и нарушение кислотно-основного состояния.
Токсическое действие сердечных гликозидов потенцируют катехоламины (появление экстрасистолической аритмии), пурины, особенно эуфиллин (появление эктопических ритмов), резерпин, хинидин и ряд хинидиноподобных антиаритмических средств.
Более высокая чувствительность к сердечным гликозидам наблюдается у мужчин, а также в пожилом и старческом возрасте.
Симптомы дигиталисной интоксикации можно разделить на следующие основные группы: кардиальные, желудочно-кишечные, глазные, психоневрологические, эндокриноподобные и аллергические.
Основные проявления со стороны сердца при дигиталисной интоксикации заключаются либо в усилении недостаточности кровообращения, либо в появлении аритмий.
Усиление недостаточности кровообращения при дигиталисной интоксикации является следствием повреждающего действия препарата на сократительные белки миокарда и ухудшения его сократительной функции. Степень недостаточности кровообращения при этом не снижается, а может еще больше прогрессировать, несмотря на применение сердечных гликозидов. Отмена препарата приводит к уменьшению декомпенсации. Этот вид дигиталисной интоксикации составляет приблизительно 7,5 % всех случаев интоксикации.
Токсические дозы сердечных гликозидов дают коронаросуживающий эффект, вследствие чего могут появиться или участиться приступы стенокардии. Это осложнение наблюдается в 4,8% случаев интоксикации и, как правило, сочетается с сердечными аритмиями или другими симптомами дигиталисной интоксикации.
Наиболее частым симптомом дигиталисной интоксикации являются аритмии. При этом возможны любые нарушения ритма и проводимости. Чаще всего наблюдаются экстрасистолия и замедление предсердно-желудочковой проводимости. Из экстрасистол чаще бывают желудочковые по типу бигеминии, значительно реже — предсердные. Наблюдается предсердно-желудочковая блокада, в основном неполная, I, реже II степени, хотя может быть и полная. Реже отмечаются синусовая брадикардия, предсердная и желудочковая тахикардия, мерцание предсердий, предсердно-желудочковый ритм и тахикардия, предсердно-желудочковая диссоциация, синусовая аритмия, синоаурикулярная блокада или миграция водителя ритма. Очень редко возникает фибрилляция желудочков.
При дигиталисной интоксикации обычно одновременно возникают два или несколько видов сердечных аритмий, эктопические ритмы сочетаются с нарушениями проводимости.
Аритмии, вызванные сердечными гликозидами, не имеют специфических признаков и могут быть в равной степени вызваны заболеваниями сердца, экстракардиальными влияниями или сопутствующей терапией. Однако распознавание дигиталисных аритмий имеет большое практическое значение, поскольку необходимо решить вопрос об отмене сердечных гликозидов или увеличении их дозы, если эти аритмии связаны с сердечной недостаточностью. В таких случаях помогают тщательный опрос больных относительно симптомов передозировки в прошлом и появление наряду с аритмией экстракардиальных признаков интоксикации.
Несмотря на отсутствие четкой корреляции между токсической реакцией на дигиталис и типом аритмии, некоторые из них все же весьма подозрительны: предсердная тахикардия с предсердно-желудочковой блокадой и непароксизмальной предсердно-желудочковой тахикардией, предсердно-желудочковая блокада с ускоренным нодальным возбуждением, эктопические аритмии одновременно из разных очагов, желудочковая экстрасистолия с предсердной тахикардией и блокадой, двунаправленная желудочковая тахикардия, сосуществование эктопических ритмов с угнетением проводимости. В этих случаях необходима отмена дигиталисных препаратов вплоть до окончательного решения вопроса о причинах нарушения ритма.
Диагностика передозировки сердечными гликозидами, таким образом, в ряде случаев весьма затруднительна. В связи с этим предложен ряд проб для определения насыщения организма препаратами дигиталиса. Одна группа таких проб небезопасна (введение ацетил-строфантидина, коргликона, солей кальция), так как основана на преходящем усилении токсического эффекта дигиталиса, т. е. сопровождается усилением нарушения ритма сердца. Вторая группа включает методы, основанные на введении в организм антидотов наперстянки (солей калия, магния сульфата, анаприлина и др.) либо на создании искусственной гипокальциемии путем введения солей ЭДТА (этилендиаминтетраацетата) или, по предложению Б. Е. Вотчала и М. Е. Слуцкого (1973), натрия цитрата (1—5 г в 50—250 мл жидкости). Если после введения этих препаратов аритмия исчезает или уменьшается, проба считается положительной. При лечении днгита-лисных аритмий эффективны также дифенин и унитиол, которые могут быть использованы и с целью выявления у больного интоксикации гликозидами. Эта группа проб безопасна, хотя все указанные способы в общем не относятся к строго специфичным для снятия дигиталисных аритмий, что снижает их диагностическое значение.
Для диагностики всех указанных выше аритмий на почве передозировки сердечных гликозидов большое значение имеет ЭКГ, так как их диагностика только клиническими методами часто затруднена, а топическая диагностика нередко вообще невозможна. Кроме того, применение дигиталисных препаратов приводит к определенным изменениям ЭКГ.
Под влиянием дигиталиса на ЭКГ ускоряется фаза реполяризации миокарда, что отражается в укорочении интервала Q—Т и постепенном снижении интервала S—Т. Интервал S—Т имеет или прямолинейную форму с постепенным понижением по направлению к зубцу Т, или форму дуги, обращенной выпуклостью книзу, которая, сливаясь с восходящим коленом зубца Т, приобретает характерную корытообразную или седловидную форму. Зубец Т может сглаживаться, затем становиться двухфазным (-+), а позднее — отрицательным. Изменения интервала S—Т и зубца Т под влиянием атропина не исчезают, что объясняется прямым воздействием на миокард.
Укорачивается не только электрическая систола сердца — отрезок Q—Т, но и механическая систола и систолический показатель. Иногда отмечается нерезкое уширение и зазубривание комплекса QRS. Следует подчеркнуть, что укорочение интервала Q—Т нередко является первым ЭКГ-признаком воздействия наперстянки. В некоторых случаях к перечисленным изменениям присоединяется незначительное удлинение интервала Р—Q.
Обусловленные воздействием дигиталиса изменения интервала S—Т и зубца Т наиболее отчетливо проявляются при гипертрофии одного из желудочков сердца. В случае гипертрофии левого желудочка снижение интервала S—Т и отрицательный или двухфазный (-+) зубец Т регистрируются в I, II, avL (реже avF и III) и левых грудных отведениях, а положительный зубец Т с небольшим смещением кверху интервала S—Т — в правых грудных отведениях и avR. В случае гипертрофии правого желудочка отрицательный или двухфазный (—+) зубец Т и снижение интервала S—T регистрируются во II, III, avF и правых грудных отведениях, а положительный зубец Т — в I, avL и левых грудных отведениях. При гипертрофии обоих желудочков под влиянием дигиталиса интервал S—Т и зубец Т изменяются как в левых грудных отведениях (дискор-дантно к qR), так и в правых (конкордантно к rS). В этих случаях положительный зубец Т регистрируется только в отведении avR, а в остальных 11 отведениях отмечаются указанные выше смещения интервала S—Т и зубца Т.
Однако приведенные изменения ЭКГ, как и различного вида аритмии, не могут служить количественным показателем ни терапевтического, ни токсического действия сердечных гликозидов.
Наиболее ранним симптомом дигиталисной интоксикации часто является потеря аппетита, очень редко — понос. Вслед за анорексией спустя 2—3 дня возникают тошнота и рвота. Однако рвота может развиться внезапно, без предвестников. Диспепсические расстройства часто сопровождаются дискомфортом и болью в животе. Очищенные гликозиды вызывают тошноту и рвоту реже, чем лист наперстянки. Развитие этих симптомов в настоящее время большинство авторов связывают с прямым или рефлекторным возбуждением рвотного центра сердечными гликозидами, а не с раздражением балластными веществами (главным образом сапонинами), которые содержатся в порошке наперстянки и ее галеновых препаратах. Об этом свидетельствует появление рвоты при внутривенном вливании сердечных гликозидов. Частота диспепсических симптомов дигиталисной интоксикации, по данным различных авторов, варьирует, составляя от 11 до 40 % всех случаев интоксикации. Необходимо помнить, что диспепсические расстройства могут быть результатом и самой недостаточности кровообращения (застойные явления по ходу пищеварительного аппарата).
Глазные симптомы дигиталисной интоксикации: цветовые галлюцинации (окрашивание всех предметов в желтый или зеленый цвет), мелькание «мушек» перед глазами, темные и цветные пятна, кольца, шары, полосы, дрожание предметов, снижение остроты зрения, скотом, макро- и микропсии (восприятие предметов в увеличенном и в уменьшенном виде). Эти расстройства связывают с развитием ретробульбарного неврита. Может возникнуть даже слепота, перемежающаяся или постоянная. Многие из этих расстройств обнаруживаются лишь при специальном опросе больного и в общем редко, обычно лишь при интоксикации очень большими дозами сердечных гликозидов.
К психоневрологическим симптомам дигиталисной интоксикации относятся слабость, быстрая утомляемость, бессонница, головная боль, головокружение, депрессия, спутанность сознания, адинамия, афазия, делирий и др. Особенно часто наблюдаются психозы, известные в литературе как «дигиталисный делирий», у стариков и при декомпенсации больных с аортальными пороками сердца. Специальное изучение этого вопроса во Франции у здоровых людей, которые пытались отравиться дигиталисом, показало специфичность этих психических отклонений для интоксикации сердечными гликозидами. Реже развиваются симптомы дигиталисной интоксикации в виде поражения периферической нервной системы: неврит тройничного п поясничного нервов, межреберные невралгии, радикулит грудного и поясничного отделов позвоночного столба.
К эндокриноподобным нарушениям на почве интоксикации сердечными гликозидами относится гинекомастия, возникновение которой связывают с эстрогеноподобным действием препаратов этой группы. Встречается этот вид осложнений редко.
Еще более редкие осложнения дигиталисной терапии — крапивница и эозинофилия. Описаны отдельные случаи тромбоцитопения с кровотечениями.
Лечение дигиталисных интоксикаций сводится к отмене сердечного гликозида, к мероприятиям, направленным на повышение толерантности к препарату, к ликвидации аритмий, представляющих угрозу для жизни больного.
При легкой степени интоксикации достаточно на несколько дней отменить сердечный гликозид, чтобы прошли все ее проявления. Однако не всегда при интоксикации легкой степени (наличие диспепсических явлений) препарат следует отменять. Можно изменить способ введения (замена приема внутрь введением ректально или парентерально), подключить средства, повышающие толерантность больного к гликозиду. При появлении дигиталисных аритмий сердечные гликозиды отменяют.
В каждом случае дигиталисной интоксикации, возникшей не в результате явной передозировки, после отмены препарата следует попытаться выяснить причину снижения толерантности к сердечным гликозидам и устранить ее. Прежде всего необходимы правильное и эффективное комплексное этиологическое и патогенетическое лечение основного заболевания (ревматизма, миокардитов, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, легочной тромбоэмболии, легочного сердца и др.), ликвидация или уменьшение гипоксемии, гипокалиемии, гиперкальциемии, гипомагниемии, если эти изменения подтверждены лабораторными исследованиями, Имеют значение также нормализация кислотно-основного состояния (ликвидация ацидоза, алкалоза), выравнивание других биохимических констант кропи.
Терапевтическая эффективность сердечных гликозидов у больных с тяжелой декомпенсацией и функциональной недостаточностью печени значительно повышается при сочетании их с кортикостероидами и попеременно назначаемыми салуретиками и спиронолактоном.
Для предупреждения постдефибрилляционных аритмий гликозиды короткого действия (целанид, дигоксин) следует отменить за 3—5 дней, а гликозиды длительного действия (дигитоксин, ацетилдигитоксин, кордигит, порошок дигиталиса)—за 7—10 дней до электроимпульсной терапии.
Уже после проведения этих мероприятий у больных могут исчезнуть дигиталисные аритмии. Если же их недостаточно, назначают ряд препаратов, которые в то же время могут повышать и толерантность больных к сердечным гликозидам. Специальному лечению подлежат аритмии, ухудшающие гемодинамику в большом и малом круге кровообращения (наджелудочковые тахисистолии и тахиаритмии, частичная предсердно-желудочковая блокада и др.). Кроме того, немедленному устранению подлежат так называемые префибрилляторные экстрасистолы (близко стоящие к нормальной систоле, политопные и групповые желудочковые экстрасистолы, пароксизмальная желудочковая тахикардия, трепетание желудочков).
Одним из наиболее эффективных средств лечения различных дигиталисных предсердных и желудочковых тахиаритмий являются соли калия и подобные им препараты (см. «Антиаритмические средства»). Однако при блокадах от введения этих препаратов следует воздержаться. В качестве противоаритмических средств, уменьшающих интоксикацию сердечными гликозидами, можно назначать динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, натрия цитрат, унитиол, гепарин, в качестве дезинтоксикационных средств — реополиглюкин и гемодез.