Рубрика: Тромболитические средства

Тромболитические средства. Эта группа лекарственных средств вызывает лизис уже образовавшихся тромбов либо путем имитации литических агентов фибринолитической системы крови либо путем активации эндогенного фибринолиза. Препараты тромболитического действия могут применяться не только для лизиса тромбов, дающих клиническую картину (инфаркт миокарда, тромбоэмболии в системе легочных артерий, тромбозы периферических сосудов), но также в случаях микросвертывания и латентного свертывания крови, при образовании капиллярных микротромбов, не дающих клинической картины, но выявляющихся при коагулологическом исследовании (гиперкоагуляция крови, угнетение фибронолиза, появление фибриногена Б и продуктов деградации фибриногена в крови). Применение в этих случаях тромболитических средств может служить профилактикой возникновения более крупных тромбов с яркой клинической картиной и опасными для жизни больного симптомами, развития синдрома диссеминированной внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома, тромбогеморрагического синдрома) со всеми вытекающими последствиями.
При решении вопроса о применении тромболитической терапии необходимо учитывать ряд факторов, от которых зависит ее эффективность: механизм и давность образования тромба, размер и локализация тромба, способ и длительность введения препарата, исходное состояние фибринолитической системы крови.
Механизм образования тромба. Тромбы, образующиеся при высоком содержании фибриногена в плазме крови, труднее поддаются лизису тромболитическими препаратами, чем тромбы, образующиеся при низком содержании фибриногена. Хуже лизируются тромбы при высоком содержании фибринстабилизирующего фактора (образование сгустка высокой плотности), лучше — при его низком содержании (образование рыхлого сгустка). Трудно поддаются лизису тромбы, образовавшиеся в липемической плазме, т. е. при высоком содержании холестерина.
Таким образом, больным с острым тромбозом при высоком содержании в плазме фибриногена, фибринстабилизирующего фактора и холестерина, препараты тромболитического действия следует, очевидно, назначать в больших дозах и на более длительное время, чем больным, у которых эти показатели не выходят за пределы нормальных величин.
Давность образования тромба. Все авторы, занимавшиеся тромболитической терапией, приходят к единодушному мнению, что тромбы тем лучше лизируются, чем раньше начато лечение; тромбы, существовавшие в организме более суток, подвергаются лизису очень плохо, в связи с чем применять тромболитические агенты в этих случаях нецелесообразно.
При локализации тромбов в коронарных артериях оптимальное время введения препарата от 2 до 4 ч от начала заболевания, при локализации тромбов в легочной артерии и ее разветвлениях — до 8—10 ч. При венозных тромбах сроки более продолжительные. В последние годы установлено, что при помощи стрептокиназы удается иногда лизировать тромбы давностью более суток и даже хронические артериальные и венозные окклюзии.
Размер и локализация тромба. Существенную роль при лизисе тромба играют его размеры, поверхность соприкосновения с омывающей кровыо, содержащей тромболитический агент. Чем больше тромб и меньше поверхность соприкосновения с кровыо, тем более длительно и более настойчиво должна применяться тромболитическая терапия и тем меньше шансов, что она будет эффективной. Тромболитические препараты наиболее эффективны при лечении венозных тромбов и тромбофлебитов. Их эффективность ниже при локализации тромбов в артериях. Все же довольно часто хорошие результаты отмечаются при тромбозах периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии и ее ветвей. Благоприятные результаты получены также у больных инфарктом миокарда, особенно при внутрикоронарном введении стрептокиназы.
Способ и длительность введения препарата. Совершенно ясно, что полный лизис тромба наступает быстрее, если препараты вводить в место поражения. В литературе описаны как внутриаортальное введение стрептокиназы при тромбозе в области бифуракции аорты, внутрикоронарное введение фибринолизина и стрептокиназы при тромбозе венечных артерий сердца и введение этих препаратов в легочную артерию при тромбозе легочной артерии и ее ветвей. Имеются сведения, что при артериальных тромбозах тромболитические препараты лучше вводить внутриартериально, чем внутривенно. Вполне очевидно, что при проведении тромболитической терапии необходимо найти наиболее короткий путь циркуляции препарата между местом введения и образования тромбов.
Важное значение имеет длительность введения препарата, в случае преждевременного прекращения введения возможен ретромбоз. Длительность введения препарата меняется в зависимости от величины тромба, его локализации и ряда других факторов, о которых говорилось выше. Если для лизиса тромба в бедренной артерии часто достаточно введения стрептокиназы лишь в течение 18—24 ч, то для лизиса тромба в области бифуркации аорты иногда необходимо беспрерывно вводить препарат в течение 2—3 сут.
Исходное состояние фибринолитической системы крови и механизм действия препарата. От этих двух моментов во многом зависит эффективная концентрация тромболитического препарата в крови.
Так, при введении фибринолизина (плазмина) необходимо иметь в виду, что в крови больных может быть повышено содержание антиплазминов. Последние инактивируют плазмин, и литический эффект либо отсутствует, либо снижен. Стрептокиназа может инактивироваться антистрептокиназой. Активность стрептокиназы зависит также от содержания проактиваторов плазминогена, на которые она воздействует, переводя их в активаторы. При низком их содержании введение стрептокиназы может не дать желаемого результата. Однако даже при условии достаточного содержания в крови проактиваторов плазминогена и образования под действием стрептокиназы достаточного количества активаторов их действие может тормозиться ингибиторами активации плазминогена при повышенном их содержании, а также недостаточным содержанием в крови плазминогена — предшественника плазмина. К этому следует добавить, что в циркулирующей крови на уже образовавшийся плазмин могут действовать антиплазмины.
Содержание в крови антиплазминов часто и значительно повышено при всех основных сердечно-сосудистых заболеваниях, которые осложняются тромботическими процессами, а также во время возникновения тромбоэмболических осложнений, что отрицательно воздействует на тромболитический эффект фибринолизина (плазмина). В случае повышения при этих заболеваниях и во время возникновения тромботических процессов наряду с антиплазминами ингибиторов активации плазминогена, как и наличия антистрептокиназы, необходимо вводить в соответствующей дозе стрептокиназу, нейтрализирующую подавляющее действие антистрептокиназы, ингибиторов активации плазминогена и антиплазминов.
Следует иметь в виду, что при ревматизме довольно часто снижается содержание в крови плазминогена и его проактиваторов. При лечении стрептокиназой они могут быстро истощаться и исчезать из крови, что может повлечь за собой полное выключение фибринолитической системы крови. Это чревато обильным внутрисосудистым тромбообразованием.
У большинства больных гипертонической болезнью, атеросклерозом и инфарктом миокарда содержание в крови плазминогена и его проактиваторов находится в пределах нормы или даже повышено. Снижение этих компонентов фибринолитической системы крови наблюдается довольно редко, т. е. имеются благоприятные условия для активации стрептокиназой эндогенного фибринолиза.
Таким образом, перед проведением рациональной и эффективной тромболитической терапии прежде всего необходимо выяснить, в каком состоянии находится фибринолитическая система крови больного.
Тромболитические средства можно разделить на следующие группы.
I. Препараты плазменного происхождения, оказывающие прямое протеолитическое и специфическое действие на фибрин. К ним можно отнести активированный человеческий плазмин (фибринолизин).II. Агенты, которые в основном являются активаторами плазминогена. Препараты этой группы не оказывают прямого действия на фибрин, но, активируя фибринолиз непосредственно или через проактиватор плазминогена крови, приводят к образованию активного плазмина, воздействующего на фибрин. Все препараты этой группы могут быть подразделены на активаторы человеческого (урокиназа) и бактериального (стрептокиназа) происхождения.III. Комбинации плазмина с активаторами. К ним относятся различные комбинации агентов I и И групп.
Существует два совершенно различных представления о механизме тромболизиса. В соответствии с одним из них, основным и первичным механизмом лизиса тромбов является диффузия активатора в тромб или адсорбция активатора последним с последующей активацией в тромбе плазминогена в плазмин и лизисом тромба. Антиплазмины не препятствуют этому процессу, так как не адсорбируются тромбом. В связи с этим тромболитическую терапию следует проводить путем введения в кровь активаторов фибринолиза, а не самого фермента (плазмина, фибринолизина), так как действие последнего на тромб незначительно из-за большого содержания в плазме и сыворотке крови антиплазминов. Другое представление базируется на том, что введение плазмина в кровеносное русло в дозах, явно недостаточных для нейтрализации циркулирующих в крови антиплазминов, все же дает тромболитический эффект. Показано, что при введении в организм плазмина он образует с антиплазмином комплекс, который является резервуаром фибринолитической активности. При наличии в крови фибрина последний избирательно отщепляет из комплекса плазмин и происходит фибринолиз. На другие протеины комплекс не действует. Таким образом, с этой точки, зрения тромболитическую терапию можно проводить также путем введения. плазмина (фибринолизина).
Кроме того, установлена возможность аутокаталитической активации плазминогена плазмином, т. е. действия плазмина как активатора.
Очевидно, необходимо учитывать возможность того и другого механизмов тромболизиса с превалированием все же лизиса тромба, связанного с проникновением в тромб активатора, превращением под его воздействием плазминогена в плазмин. Об этом свидетельствуют полученные данные о тромболитической эффективности плазмина (фибринолизина) и активаторов фибринолиза (стрептокиназы и урокиназы). Активаторы фибринолиза, несомненно, обладают более выраженным по сравнению с плазмином терапевтическим действием, это подтверждается и данными лабораторных исследований. Наиболее же значительный терапевтический эффект наблюдается при введении смеси активатора с плазмином.
В связи с этим при применении плазмина (фибринолизина) не следует игнорировать влияния антиплазминов, а так как отдельные препараты содержат еще и избыток активатора, при воздействии которого был получен плазмин, также ингибиторов активации плазминогена.   
Тромболитическая терапия направлена на растворение сгустков и не устраняет причин, лежащих в основе их образования, т. е. возможны рецидивы, особенно, когда тромболитический эффект неполный. В связи с этим после тромболитической терапии, а иногда и с самого начала назначают антикоагулянты прямого, а затем и непрямого действия.